Covid-19: Hidroxicloroquina e Azitromicina, racionalidades | Por Ângelo Augusto Araújo

Ângelo Augusto Araújo, médico, pesquisador, doutor em saúde pública e doutorando em Bioética pela Universidade do Porto.Ângelo Augusto Araújo, médico, pesquisador, doutor em saúde pública e doutorando em Bioética pela Universidade do Porto.
Ângelo Augusto Araújo, médico, pesquisador, doutor em saúde pública e doutorando em Bioética pela Universidade do Porto.

Ângelo Augusto Araújo, médico, pesquisador, doutor em saúde pública e doutorando em Bioética pela Universidade do Porto.

As buscas por soluções urgentes continuam seguindo juntos com a evolução da Covid-19. No meio médico, as medicações que tenham potenciais efeitos antivirais não deixam de ser debatidas. Os desejos de apresentarem soluções definitivas tornam-se cada vez mais crescentes, contudo, o New England Journal of Medicine (NEJM), no seu artigo “ Covid-19 – A Reminder to Reason (Um lembrete para a razão) (ZAGURY-ORLY; SCHWARTZSTEIN, 2020)” alerta para os riscos de intepretações dos artigos, assim como, as condutas inadequadas pelos médicos que prescrevem medicações sem protocolo cientificamente estabelecidos.

O NEJM, um dos mais conceituados jornais de medicina do mundo, comenta que no período de aparecimento de qualquer doença nova, que ponha em risco uma grande quantidade de pessoas, é natural que o médico, movido pelas questões ideológicas propostas pela profissão, procure encontrar soluções urgentes que promovem a saúde das pessoas. Entretanto, por ser um período conturbado e o médico por está envolvido dentro do estado de ansiedade geral, pois é um ser humano como qualquer outro, muita das vezes, pode esquecer dos princípios fundamentais da medicina que é a ciência, medicina baseada em evidências. Quando isso ocorre, tende a adotar condutas não protocolar e experimentais, que depois podem levar a problemas graves aos pacientes e questionamentos diversos. Refere como exemplo, na década de 80, quando a AIDS tornou-se foco mundial, sugiram várias modalidades de tratamentos invasivos que atualmente são impensáveis, como: cirurgias, broncoscopias, entre outras. O NEJM destaca que vivemos em uma crise biopsicossocial sem procedência, e o médico tem que está vigilante, não esquecendo de analisar os filtros e a boa leitura dos trabalhos científicos, lembrando que a medicina tem que ser baseada em evidências (ZAGURY-ORLY; SCHWARTZSTEIN, 2020).

Debates sobre as alternativas de tratamento relacionadas com a Covid-19 não deixam de crescer. Drogas como: Lopinavir, Ritonavir, Remdesivir, Imunomoduladores, Hidroxicloroquina, Cloroquina, Ivermectina, Azitromicina, entre outras, não deixam de serem debatidas. Dentre todas, até o momento, a única que tem os efeitos antivirais promissores é o Remdesivir (GREIN et al., 2020; FINBERG et al., 2020). Contudo, a Hidroxicloroquina com ou sem associação a Azitromicina, mesmo com os efeitos controversos e sem comprovação científica (ROSENBERG et al., 2020; ZHAI; LYE; KESSELHEIM, 2020; GELERIS et al., 2020; GENDELMAN et al., 2020), são as drogas mais debatidas publicamente e no meio médico, principalmente, aqui no Brasil. Com exceção da Ivermectina, a Hidroxicloroquina (HQC) com ou sem associação a Azitromicina (AZ), é ou são as drogas mais baratas, entretanto, as que apresentam efeitos colaterais desastrosos. Mas, os debates que fortalecem o uso dessas últimas drogas citadas estão pautados na fácil disponibilidade e preços?

Em artigo publicado na revista inglesa Lancet (FUNCK-BRENTANO; SALEM, 2020), no qual foi avaliado 96.032 pacientes, que fizeram o uso da Hidroxicloroquina com e sem associação com um macrolídeo (um deles é a azitromicina), não demonstrou benefício algum aos pacientes infectados com a Covid-19. Todavia, um estudo francês realizado em Marseille (MILLION et al., 2020), onde foi avaliados 1.061 casos de pacientes tratados com a associação de Hidroxicloroquina com Azitromicina, ganha destaque nas redes sociais entre as pessoas que apoiam o esquema de terapia.

Esse artigo tem por objetivo fazer uma leitura analítica-científica, baseando nas evidências proposta na publicação ‘Early treatment of Covid-19 patient with hydroxychloroquine and azithromycine: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France’ (Tratamentos precoce de pacientes com Covid-19 com hidroxicloroquina e azitromicina: Uma análise retrospectiva de 1061 casos em Marselha, França) (MILLION et al., 2020). Tem a intensão, também, de despertar a curiosidade e os questionamentos científicos, medicina baseada em evidências, na escolha dos estudos que conduzam o profissional de saúde a selecionar as melhores práticas fundamentadas, racionalmente, que não venham causar danos aos seus pacientes.

Leitura analítica do estudo: Early treatment of Covid-19 patient with hydroxychloroquine and azithromycine: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France

(Tratamentos precoce de pacientes com Covid-19 com hidroxicloroquina e azitromicina: Uma análise retrospectiva de 1061 casos em Marselha, França)

A princípio o estudo foi publicado em uma revista com o fator de impacto importante, Travel Medicine and Infectious Disease. Contudo, uma série de fatos deixaram de ser observados pelos revisores. Os motivos da urgência por assuntos evolvidos com a Covid-19, podem ser uma das razões que expliquem esses fatos.

Na introdução – No segundo parágrafo é destacado a intencionalidade da publicação, como a citação de poucos estudos que fortaleçam a ideia do uso da HQC. No terceiro parágrafo, os autores da pesquisa em análise fazem uma crítica aos estudos citados, fundamentando a imperfeição dos artigos, inclusive devido ao uso de outras drogas, e esquecem de citar a necessidade de uma pesquisa com caso controle.

No quarto e quinto parágrafos, demonstram estudos de fraca evidência relacionado com o uso da HQC e sinaliza a ação antiviral da AZ “in vitro”, e não discorrem sobre os possíveis mecanismos de ação. Sugerindo, no sexto parágrafo, que mais de 7500 profissionais de saúde em 30 países diferentes usam a HQC, fortalecendo a ideia de viés que afirma o uso da combinação, mas não deixam evidentes os critérios de indicações. Deixam claro, ainda nesse parágrafo, que é um estudo retrospectivo, que não foi uma pesquisa planejada, com isso, falham na óptica que teria como objetivos eliminar os fatores que impactam nas análises dos resultados sobre o uso de ambas as drogas. Determinam que foi incluído no estudo, também, pacientes que usaram somente 3 dias da combinação dos medicamentos, HQC e AZ (Na discussão fala da inclusão de alguns que abandonaram a terapia), assim como, refere que o seguimento dos paciente foram de ao menos 9 dias (Na discussão fala que foi 8 dias).

Na descrição da metodologia – estavam inclusos os pacientes assintomáticos e sintomáticos. Os critérios de inclusão estavam relacionados aos pacientes que usaram a combinação e não tinham sintomas significantes. Desconsideraram a possibilidade que somente 5% dos casos evoluem para as formas graves e severas da doença [1], não falam sobre a melhora espontânea. Não demonstraram um padrão de tratamento e referiu, novamente, a um curto follow up (seguimento).

O estudo usou como metodologia de classificação clínica o “NEWS” [2], estabelecendo três categorias de gravidade de acordo com os scores. Como critérios de boa evolução clínica, estabeleceu como guia a melhora clínica da síndrome respiratória e das imagens da tomografia (CT), desconsidera a complexidade da doença e outros acometimentos, e evidencia o PCR [3] viral negativo do 10º ao 14º dia. Como critério de eliminação viral, relevou as informações do período de negativação viral sem tratamento, não elegendo outros meios de avaliação.

Ainda sobre a metodologia, a pesquisa fala sobre o controle de toxicidade da droga por ECG e pesquisa de eletrólitos, desconsidera outros efeitos de toxicidade, e foca na mortalidade por complicações cardiológicas, e releva a complexidade sindrômica da doença que poderá está relacionadas a outras causas de óbitos [4].

Cita na metodologia, uso de outros antibióticos de largo espectros, que criticou na introdução quando apresentou artigos de referências, não considera os efeitos benéficos e maléficos dessa terapia adjuvante.

Divide em três grupos de evolução, não estabelece randomização e nem caso controle: Os pacientes que evoluíram de forma ruim (PClinO); os que evoluíram mal em termos de detecção viral (PvirO); e os que considerou boa evolução (GO). Estendeu a pesquisa viral, com outros métodos, somente nos casos atípicos, não deixou claro o modelo de pesquisa. Na base estatística faltou a relação dose-efeito e, mais uma vez, o caso controle.

Considerações éticas – Seguiu uma rotina ética mínima, não adicionou critérios de follow-up para efeitos tóxicos futuros dos medicamentos, já que a HQC é uma droga que fica circulando por mais de 50 dias e pode impregnar nos tecidos por anos, mesmo com período curto de uso.

Nos resultados – Apresenta os resultados com falhas nas metodologias de investigações. A primeira falha apontada é a falta de protocolo e no rigor dos critérios de inclusão e exclusão. Demonstra, inicialmente, a inclusão nos resultados de pacientes que fizeram uso das medicações de 3 a 10 dias.

Relata que a grande maioria dos pacientes eram sintomáticos e apresentavam um score clínico considerado baixo (NEWS). A média de início de uso da combinação, HQC e AZ, está no 6.4 dias, sendo que alguns iniciaram no 2.6 dias e outros nos 10.2 dias, ou seja, uma variação extensa para classificação de casos iniciais, mesmo que clinicamente. Os critérios de classificação, ainda, tornam-se mais confusos quando relata que 65,7% dos pacientes já tinha algum grau de pneumonia na CT.

Os pacientes que evoluíram de forma ruim (PClinO) – esse grupo de pacientes que usaram a combinação, refere que evoluíram de forma ruim devido a grande maioria ter idade média de 69 anos, pessoas mais velhas que os outros grupos e com mais comorbidades e uso de terapia concomitante[5]. Ainda destaca a baixa dosagem sanguina da HQC quando comparado com os pacientes que evoluíram bem (GO), deixando claro o pouco benefício dos valores terapêutico para o grupo que mais sofre com a doença. Ainda, relata a morte de 8 pessoas após ter usado 3 dias da combinação.

De alguma forma, 47% dos pacientes, mesmo usando a combinação, permaneceram com a cultura viral positiva no final do tratamento. Questiona-se a real ação antiviral, ou melhora espontânea, ou falha no método de pesquisa viral. No grupo que evoluiu mal na pesquisa viral (PVirO), era composto de pessoas mais velhas que o grupo GO.

De um modo geral, 91,7% dos que evoluíram bem (GO) tinha idade média de 42 anos, enquanto os que evoluíram mal, os 8,3% (PVirO e PClinO), tinham idade média de 47,9 e 69,2 anos, respectivamente (Dados relacionados com a idade muito próximos a evolução sem medicamento e não houve padronização etária, o que antecipadamente causa viés de confusão[6]). Ainda, não fizeram relações filogenética com as cepas virais e riscos de gravidades e associação com a combinação dos medicamentos, pois, os pacientes eram provenientes de múltiplas áreas geográficas.

Na discussão – O estudo assume apresentar múltiplas falhas metodológicas, e considera a realização de um estudo caso controle randomizado para certificar o uso benéfico da combinação HQC e AZ. Apresenta falha de temporalidade, quando na introdução deixa claro que o seguimento dos pacientes foi realizado por 9 dias, e na discussão fala em 8 dias. Destaca que a maioria dos pacientes tinha a forma leve, 95%, não deixando evidente as razões da prescrição das drogas, já que existiam estudo demonstrando evolução favorável sem terapia[7]. Ainda, a discussão torna o estudo confuso, quando relata casos de pacientes que não foram detectados a presença da droga (HQC) no sangue mesmo após o uso; assim como, a não exclusão de pacientes que suspenderam as medicações. Conclui, na discussão, recomendando o uso da combinação sob restrições.

A racionalidade, a base das ciências médicas

Esse artigo inicia-se falando sobre a racionalidade e enfocando a medicina baseada em evidências. Deixa claro que os protocolos médicos são de ordem científicas e que as motivações, quais quer que sejam, devem ser refletidas e ponderadas pela ciência antes que se tornem protocolos para os pacientes.

Artigos como o analisado estão dispostos aos montes na internet, mesmo sendo procedente de um jornal científico de credibilidade, devem ser lidos com olhares críticos e destacado as ponderações antes de propagar nas redes sociais e, principalmente, antes de adotar uma conduta como verdade absoluta. Como destaca o NEJM, nesse período de crise biopsicossocial sem precedentes (ZAGURY-ORLY; SCHWARTZSTEIN, 2020), a racionalidade médica deve superar a motivação da ansiedade pela procura de soluções, por isso, é preciso uma auto avaliação constante.

Em artigos relacionados ao uso de HQC, o autor descreve a racionalidade relacionada com o uso da droga, demonstra os seus para-efeitos e contradições, todavia não descarta a possibilidade de uso experimental, conquanto respeite os preceitos éticos de uso (ARAÚJO, 2020a). Em outro artigo, o autor refere a teoria da complexidade que envolve múltiplas áreas do conhecimento, descrevendo a importância das ponderações e avaliações do discurso médico e político, relacionado aos riscos da publicização desmedida de assuntos com caráter científico. Destaca a procura pelo ineditismo e pertencimento, motivado por questões de ordem diversa, e deixa no entendimento a necessidade da racionalidade e o pensamento crítico científico que devem se engrandecer nesse momento de tensão (ARAÚJO, 2020b).

Os Estados Unidos atualmente apresentam o maior número absoluto de casos e óbitos do mundo, entretanto, o Food & Drugs Administration (FDA) utilizando a racionalidade principiológica, medicina baseada em evidência, mesmo sob pressão política, permite o uso da HQC somente em casos de extrema urgência, emergência, mesmo assim, respeitando os critérios éticos de consentimento (ZHAI; LYE; KESSELHEIM, 2020).

Conclusão

Estamos vivendo uma década distinta, uma fase de muita pressão e mudanças, cabe as ponderações e reflexões humanas, principalmente, científicas. As faltas de critérios e cuidados na propagação das informações e, principalmente, a adoção de condutas pelo meio técnico-científico não padronizada, protocolada, seguindo rigoroso critérios de evidências, podem conduzir o próprio meio que cuida do ser humano a causar mais dano do que a própria evolução da doença, idiossincrasias.

O meio técnico-científico médico tem que ficar de fora das disputas e favorecimentos, que venham defender uma conduta ou outra, baseando-se apenas nas ciências e suas evidências no sentido de atingir o seu principal objetivo, que é a saúde do indivíduo. As pressões externas somadas a ansiedade interna e o próprio medo da morte, nesse momento crítico devem ser superados pela racionalidade.

Retomando o artigo analisado, após as contextualizações expostas, questionam-se os motivos que conduziram os autores a definir um “título” altamente sugestivo de fechamento de conduta médica, sendo que no próprio desenvolvimento do texto, os autores relatam a necessidade de maiores investigações e destacam algumas falhas metodológicas. Provavelmente, essa questão esteja ligada ao pertencimento e ou ineditismo, o que, nesse caso específico, poderá causar más interpretações para os leitores desatentos e pouco críticos.

Portanto, conclui-se que, atualmente, a única droga que esboça efeito científico promissor é o Remdesivir, todavia, necessita, ainda, de mais evidências para que se torne droga de uso protocolar para casos graves da Covid-19. Quantos aos casos leves e moderados, até surgirem novas evidências, recomenda-se a leitura atenta do artigo “Mild or Moderate Covid 19” (Covid 19 Leve ou Moderada) do NEJM (GANDHI; LYNCH; DEL RIO, 2020).

*Ângelo Augusto Araújo ([email protected]), médico, pesquisador, doutor em saúde pública e doutorando em Bioética pela Universidade do Porto.

Referências

ARAÚJO, A. A. Hidroxicloroquina para Covid-19, tragédia ou solução anunciada? | Por Ângelo Augusto Araújo | Jornal Grande Bahia (JGB), portal de notícias com informações de Feira de Santana e Salvador. 2020a. Disponível em: https://www.jornalgrandebahia.com.br/2020/04/hidroxicloroquina-para-covid-19-tragedia-ou-solucao-anunciada-por-angelo-augusto-araujo/. Acesso em: 25 maio. 2020.

ARAÚJO, A. A. Hidroxicloroquina, verdades e debates desproporcionais | Por Ângelo Augusto Araújo | Jornal Grande Bahia (JGB), portal de notícias com informações de Feira de Santana e Salvador. 2020b. Disponível em: https://www.jornalgrandebahia.com.br/2020/04/hidroxicloroquina-verdades-e-debates-desproporcionais-por-angelo-augusto-araujo/. Acesso em: 24 maio. 2020.

CELENTANO, David D.; MHS, Scd; SZKLO, Moyses. Gordis. Epidemiología. [s.l.] : Elsevier, 2019.

FINBERG, R. W.; DIERBERG, K.; TAPSON, V.; HSIEH, L.; PATTERSON, T. F.; PAREDES, R. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. [S. l.], 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.

FUNCK-BRENTANO, Christian; SALEM, Joe-Elie. Chloroquine or hydroxychloroquine for COVID-19: why might they be hazardous? The Lancet, [S. l.], v. 0, n. 0, 2020. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31174-0. Disponível em: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673620311740. Acesso em: 24 maio. 2020.

GANDHI, Rajesh T.; LYNCH, John B.; DEL RIO, Carlos. Mild or Moderate Covid-19. New England Journal of Medicine, [S. l.], p. NEJMcp2009249, 2020. DOI: 10.1056/NEJMcp2009249. Disponível em: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcp2009249. Acesso em: 24 maio. 2020.

GELERIS, Joshua et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine, [S. l.], p. NEJMoa2012410, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410. Disponível em: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2012410. Acesso em: 24 maio. 2020.

GENDELMAN, Omer; AMITAL, Howard; BRAGAZZI, Nicola Luigi; WATAD, Abdulla; CHODICK, Gabriel. Continuous hydroxychloroquine or colchicine therapy does not prevent infection with SARS-CoV-2: Insights from a large healthcare database analysis. Autoimmunity Reviews, [S. l.], p. 102566, 2020. DOI: 10.1016/J.AUTREV.2020.102566. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997220301282. Acesso em: 24 maio. 2020.

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GREIN, Jonathan et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine, [S. l.], p. NEJMoa2007016, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016. Disponível em: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2007016. Acesso em: 18 abr. 2020.

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ZHAI, Mike Z.; LYE, Carolyn T.; KESSELHEIM, Aaron S. Need for Transparency and Reliable Evidence in Emergency Use Authorizations for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Therapies. JAMA Internal Medicine, [S. l.], 2020. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.2402. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2766372. Acesso em: 24 maio. 2020.

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[1] Estudo que fala dos casos leve a moderados publicado no NEJM (GANDHI; LYNCH; DEL RIO, 2020)
[2]Considera alguns sinais e sintomas importante para formulação dos diferentes scores. Recentemente, foi atualizado para o NEWS2 (SMITH et al., 2013)
[3] PCR – Proteína C  Reativa.
[4] Estudos relaciona a Covid-19 com síndromes imunológicas (GIAMARELLOS-BOURBOULIS et al., 2020; ZHANG et al., 2020)
[5] O que está de acordo com a evolução natural da doença sem uso de medicamento (SMITH et al., 2013)
[6] Sobre o viés de confusão (CELENTANO; MHS; SZKLO, 2019)
[7] A evolução natural da doença sem uso de medicamento (SMITH et al., 2013)

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About the Author

Ângelo Augusto Araújo
Dr. Ângelo Augusto Araujo (e-mail de contato: [email protected]), médico, MBA, PhD, ex-professor da Universidade Federal de Sergipe (UFS), especialista em oftalmologia clínica e cirúrgica, retina e vítreo, Tese de Doutorado feita e não defendida na Lousiana State University, EUA, nos seguintes temas: angiography, fluorescent dyes, microspheres, lipossomes e epidemiologia. Doutor em Saúde Pública: Economia da Saúde (UCES); Doutorando em Bioética pela Universidade do Porto; Master Business Administration (MBA) pela Fundação Getúlio Vargas; graduado em Ciências Econômicas e Filosofia; membro do Research fellow do Departamento de Estatística da Universidade Federal de Sergipe; membro da Academia Americana de Oftalmologia; da Sociedade Europeia de Retina e Vítreo e do Conselho Brasileiro de Oftalmologia; e diretor-médico da Clínica de Retina e Vítreo de Sergipe (CLIREVIS), em Aracaju, Sergipe.